Παρά τους περιορισμούς, το νέο σύστημα μπορεί να βοηθήσει τους επιστήμονες να διερευνήσουν τα αρχικά στάδια ανάπτυξης των ανθρώπινων σπερματοζωαρίων. Επειδή οποιαδήποτε μελλοντική κλινική εφαρμογή θα πρέπει πρώτα να υποβληθεί σε εκτεταμένες δοκιμές σε πρωτεύοντα θηλαστικά πλην του ανθρώπου, η ερευνητική ομάδα δημιούργησε, επίσης, ανώριμα σπερματοζωάρια από κύτταρα πιθήκων, των οποίων η αναπαραγωγική βιολογία μοιάζει περισσότερο με εκείνη του ανθρώπου.
Η αναπαραγωγή της διαδικασίας ανάπτυξης των σπερματοζωαρίων στο εργαστήριο μπορεί να αξιοποιηθεί και για σκοπούς πέρα από τη θεραπεία της υπογονιμότητας. Θα μπορούσε, για παράδειγμα, να χρησιμοποιηθεί για να διαπιστωθεί εάν ορισμένα φάρμακα επηρεάζουν αρνητικά την αναπαραγωγική λειτουργία. Όπως έγραψαν οι ερευνητές, η νέα πλατφόρμα «δημιουργεί ένα ισχυρό πλαίσιο για τη μοντελοποίηση της ανάπτυξης των γεννητικών κυττάρων –δηλαδή των αναπαραγωγικών κυττάρων– στα πρωτεύοντα θηλαστικά».
Η επιτυχημένη «συνταγή»
Εδώ και δεκαετίες, οι επιστήμονες έχουν τη δυνατότητα να επαναπρογραμματίζουν ενήλικα κύτταρα και να τα μετατρέπουν σε επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, γνωστά ως iPSCs. Τα συγκεκριμένα κύτταρα μπορούν στη συνέχεια να εξελιχθούν σχεδόν σε οποιονδήποτε άλλο τύπο κυττάρου. Η καθοδήγησή τους, όμως, ώστε να μετατραπούν σε σπερματοζωάρια έχει αποδειχθεί πολύ πιο δύσκολη. Ένας από τους βασικούς λόγους είναι ότι τα ανθρώπινα σπερματοζωάρια χρειάζονται χρόνια για να ολοκληρώσουν πλήρως την ανάπτυξή τους.
Η συγκεκριμένη αναπτυξιακή πορεία αρχίζει πριν από τη γέννηση. Τα πρώιμα βλαστοκύτταρα δημιουργούν τα σπερματογόνια, τα θεμελιώδη κύτταρα που ανανεώνουν διαρκώς την παραγωγή σπερματοζωαρίων σε όλη τη διάρκεια της ζωής. Τα κύτταρα αυτά παραμένουν σε μεγάλο βαθμό αδρανή μέχρι την εφηβεία, όταν ορισμένα από αυτά αρχίζουν τη μείωση. Πρόκειται για έναν ιδιαίτερο τύπο κυτταρικής διαίρεσης, κατά τον οποίο ο αριθμός των χρωμοσωμάτων μειώνεται στο μισό. Με αυτόν τον τρόπο, όταν το σπερματοζωάριο ενωθεί με το ωάριο, το έμβρυο αποκτά ένα πλήρες σύνολο γενετικού υλικού.
Τα κύτταρα, ωστόσο, δεν αναπτύσσονται απομονωμένα. Πρωτεΐνες και άλλα μόρια καθοδηγούν τα ανώριμα σπερματοζωάρια, υποδεικνύοντάς τους πότε πρέπει να αναπτυχθούν, να διαιρεθούν ή να διακόψουν προσωρινά την εξέλιξή τους.
Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν και οι φυσικές δυνάμεις, όπως η περίπλοκη, ελικοειδής αρχιτεκτονική των όρχεων και η ροή των υγρών. Η αναδημιουργία αυτού του σύνθετου περιβάλλοντος μέσα σε ένα εργαστηριακό σκεύος αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες δυσκολίες τόσο στη μελέτη της ανάπτυξης των σπερματοζωαρίων όσο και στην προσπάθεια παραγωγής τους στο εργαστήριο.
Πριν από περίπου μία δεκαετία, ο Sasaki και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν έναν τρόπο να μετατρέπουν ανθρώπινα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα σε πρώιμα βλαστοκύτταρα, τα οποία θα μπορούσαν τελικά να εξελιχθούν σε σπερματοζωάρια ή ωάρια. Σε θεωρητικό επίπεδο, το προφίλ γονιδιακής έκφρασης αυτών των κυττάρων έμοιαζε σε μεγάλο βαθμό με εκείνο των κυττάρων που αναπτύσσονται φυσιολογικά στον οργανισμό. Στην πράξη, όμως, δεν μπορούσαν να ωριμάσουν περαιτέρω χωρίς τα κατάλληλα περιβαλλοντικά ερεθίσματα. Σε μια ασυνήθιστη προσπάθεια να ξεπεράσει το συγκεκριμένο εμπόδιο, η ερευνητική ομάδα ανέμειξε στη συνέχεια τα ανώριμα κύτταρα με υποστηρικτικά, μη αναπαραγωγικά κύτταρα που είχαν απομονωθεί από τους όρχεις ποντικών.
Παρότι επρόκειτο για ένα ανοίκειο περιβάλλον, τα κύτταρα των ποντικών παρείχαν θρεπτικά συστατικά και μοριακά σήματα, τα οποία ώθησαν την αναπτυξιακή διαδικασία προς τα εμπρός. Το μείγμα, το οποίο ονομάστηκε «xrTestis», οργανώθηκε αυθόρμητα σε σωληνοειδείς δομές που έμοιαζαν με εκείνες που υπάρχουν στο εσωτερικό των όρχεων.
Οι ερευνητές ανέφεραν τότε ότι η μέθοδος καλλιέργειας που ανέπτυξαν αναπαρήγαγε με ακρίβεια την ανάπτυξη των ανθρώπινων ανδρικών γεννητικών κυττάρων μέσα στον οργανισμό και τους επέτρεπε να κατανοήσουν τις γενετικές οδούς που ελέγχουν τη συγκεκριμένη διαδικασία. Ωστόσο, κανένα από τα ανώριμα σπερματοζωάρια δεν κατάφερε να προχωρήσει πέρα από τα αναπτυξιακά στάδια που παρατηρούνται φυσιολογικά στα έμβρυα. Επιπλέον, η μικροσκοπική δομή κατέρρευσε έπειτα από 80 ημέρες, πιθανότατα επειδή δεν διέθετε παροχή αίματος.
Ένας απροσδόκητος ξενιστής
Προκειμένου να παρατείνουν τη βιωσιμότητα του μείγματος και να προωθήσουν ακόμη περισσότερο την ανάπτυξη των σπερματοζωαρίων, οι ερευνητές το μεταμόσχευσαν στα νεφρά ανοσοανεπαρκών ποντικών. Μέσα σε έναν μήνα, το μόσχευμα οργανώθηκε στις χαρακτηριστικές σωληνοειδείς δομές που συναντώνται στους όρχεις και παρέμεινε σταθερό για τουλάχιστον έξι μήνες. Τα ποντίκια δεν παρουσίασαν ενδείξεις δυσφορίας ή απόρριψης του μοσχεύματος από το ανοσοποιητικό τους σύστημα. Έξι μήνες αργότερα, ορισμένα από τα ανθρώπινα κύτταρα είχαν εξελιχθεί σε σπερματογόνια, δηλαδή στα αυτοανανεούμενα βλαστοκύτταρα από τα οποία δημιουργούνται τελικά τα σπερματοζωάρια.
Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, τα κύτταρα υποβλήθηκαν σε μια ιδιαίτερα σημαντική αλλαγή: έναν επιγενετικό επαναπρογραμματισμό. Στο πλαίσιο της διαδικασίας αυτής, τα χημικά σημάδια που βρίσκονται στο DNA και επηρεάζουν το εάν ορισμένα γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται εξαλείφονται σχεδόν ολοκληρωτικά. Εάν αυτός ο επαναπρογραμματισμός δεν ολοκληρωθεί σωστά, θα μπορούσε να επηρεάσει αρνητικά οποιοδήποτε σπερματοζωάριο χρησιμοποιηθεί τελικά για αναπαραγωγικούς σκοπούς.
Στη συγκεκριμένη περίπτωση, η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε έναν «δραματικό» επιγενετικό επαναπρογραμματισμό σε ολόκληρο το γονιδίωμα. Παράλληλα, η γονιδιακή δραστηριότητα των κυττάρων ήταν παρόμοια με εκείνη των αντίστοιχων κυττάρων που αναπτύσσονται φυσιολογικά στον ανθρώπινο οργανισμό. Παρότι, όμως, το μόσχευμα παρέμεινε βιώσιμο για τουλάχιστον εννέα μήνες, κανένα από τα κύτταρα δεν κατάφερε να εξελιχθεί σε ώριμο σπερματοζωάριο.
Η αποτυχία αυτή πιθανότατα οφείλεται στο περιβάλλον μέσα στο οποίο αναπτύχθηκαν τα κύτταρα. Οι ανθρώπινοι όρχεις και οι όρχεις των ποντικών δεν χρησιμοποιούν ακριβώς τα ίδια μόρια σηματοδότησης, ούτε αντιδρούν με τον ίδιο τρόπο στις ορμόνες και στα υπόλοιπα ερεθίσματα που καθοδηγούν την ανάπτυξη. Η αντικατάσταση των υποστηρικτικών κυττάρων των ποντικών με αντίστοιχα ανθρώπινα κύτταρα θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει τα σπερματογόνια να προχωρήσουν σε πιο προχωρημένα στάδια ανάπτυξης.
Η τελική δοκιμή
Η ερευνητική ομάδα δοκίμασε την ίδια τεχνική και σε πιθήκους, καταγράφοντας αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στα ανθρώπινα κύτταρα. Οι επιστήμονες επισήμαναν ότι, παρότι το σύστημά τους με τα ανθρώπινα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα προσέφερε πολύτιμες πληροφορίες για την ανδρική γαμετογένεση –τη διαδικασία σχηματισμού των αναπαραγωγικών κυττάρων–, οι μελλοντικές μελέτες σχετικά με την ικανότητα γονιμοποίησης θα πρέπει να πραγματοποιηθούν σε πρωτεύοντα θηλαστικά πλην του ανθρώπου.
Μολονότι και τα κύτταρα των πιθήκων σταμάτησαν να εξελίσσονται στο ανώριμο στάδιο, τα αποτελέσματα εξακολουθούν να θεωρούνται σημαντικά. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι τα σπερματογόνια των πιθήκων μπορούν να δημιουργήσουν ώριμα σπερματοζωάρια μετά τη μεταμόσχευσή τους στους όρχεις ενός ζώου-δέκτη. Το εύρημα αυτό ανοίγει τον δρόμο για να εξεταστεί στο μέλλον εάν τα κύτταρα που έχουν αναπτυχθεί στο εργαστήριο μπορούν να οδηγήσουν στη γέννηση υγιών απογόνων. Αυτή ακριβώς η προοπτική είναι που προκαλεί ανησυχία σε ορισμένους ειδικούς της βιοηθικής.